曾坚阳研究组与合作团队发现新冠肺炎潜在有效药物

2020年04月03日 浏览次数: 0

近日,交叉信息院曾坚阳研究组和江苏省疾控中心朱凤才研究组等研究团队进行合作,在生物预印本网站bioRxiv上发表题为An integrative drug repositioning framework discovered a potential therapeutic agent targeting COVID-19”的研究,通过开发集成药物重定位方法从已有的老药中发现了治疗COVID-19的潜在有效药物。

截至202041日,新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情在全球的传播已经波及到200多个国家和地区,造成超过75万人感染。由于特效药和疫苗的缺乏,寻找有效的抗病毒药物从而遏制疫情的进一步传播成为当前的迫切需求。曾坚阳研究组与合作团队通过老药新用、药物重定位方法,从已经获得批准的老药中挖掘其新的用途,成功发现可能有效治疗COVID-19的潜在药物。一般的药物开发通常需要近十年的时间,而由于老药在人体内的安全性已经得到验证,对其进行药物重定位可以大大缩短药物开发的周期。

曾坚阳研究组与合作团队开发了一套药物重定位框架,通过整合机器学习和统计分析等方法,系统地集成并挖掘大规模知识图谱、文献和转录组数据,从老药中寻找新冠病毒的候选药物。使用以往SARSMERS冠状病毒数据进行的回顾性研究表明,基于机器学习的药物重定位方法可以成功预测针对特定冠状病毒的有效候选药物。结合一系列生物湿实验验证,该计算框架发现聚ADP-核糖聚合酶1PARP1)抑制剂CVL218可能是一个治疗COVID-19的有效药物。体外细胞实验表明,CVL218能够有效抑制SARS-CoV-2病毒的复制,没有明显的细胞毒性。同时,和另一个抗病毒药物法匹拉韦(favipiravir)的联合用药能够进一步提高CVL218对病毒的抑制功效。此外,表面等离子体共振(SPR)实验表明,和同时测定的其它PARP1抑制剂或抗病毒药物相比,CVL218能够以更高的亲和力与SARS-CoV-2病毒的核衣壳蛋白(N蛋白)相互作用。进一步的分子对接(molecular docking)计算模拟结果显示,CVL218有可能结合在SARS-CoV-2病毒N蛋白的N端结构域(N-terminal domain)上,为CVL218的抗病毒机制提供了一种可能的解释。另外,实验发现CVL218能够在人外周血单核细胞(PBMC)样本中抑制由脂多糖(LPS)诱导的炎症细胞因子含量升高,表明该药物还可能在减轻SARS-CoV-2诱导的过度炎症反应和组织损伤中发挥抗炎作用。在老鼠和猴子体内的药代动力学和毒理学实验表明,CVL218在肺组织中浓度很高,并且没有明显的毒性迹象,表明该药物具有治疗新冠肺炎的潜力。基于本研究中的数据和先前文献中报道的证据,研究团队还提出了几种可能的机制来解释CVL218用于治疗COVID-19的潜在作用机理。综合而言,团队开发的药物重定位框架发现的PARP1抑制剂CVL218可能成为治疗COVID-19的潜在有效治疗药物。

PARP1DNA损伤修复过程中起着重要的作用,是近年来癌症治疗中的重要靶标之一。此前的研究表明,PARP1抑制剂在病毒复制过程中会妨碍病毒核衣壳蛋白和RNA的组装,同时在调控促炎症因子的表达上也起着关键作用。CVL218(又名盐酸美呋哌瑞)是一种PARP1抑制剂,目前已进入临床I / II期试验阶段,由中科院上海药物所和甫康(上海)健康科技有限责任公司开发。

此项研究工作得到国家自然科学基金(61872216816301033190086231725014)和2020年度江苏省重点研发计划(新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控科技应急攻关项目,BE2020601)的支持。

原文链接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.986836v1